Ma l'apice del potere fu raggiunto dagli Anguillara solo un secolo dopo, quando un Everso di questa famiglia concluse vittoriosamente la secolare rivalità con i prefetti Di Vico, annettendosene le terre. Venduta agli Orsini nel 1492, Anguillara visse l'episodio più drammatico della sua storia, sotto il Pontificato di Alessandro VI Borgia, allorché gli Orsini per aver favorito l'ingresso dei francesi di Carlo VIII nel territorio Pontificio, dovettero combattere contro il duca Valentino che era agli ordini del papa.

Gli "anguillarini" sperando di migliorare le proprie condizioni, aprirono le porte alle forze della chiesa che poco dopo furono sconfitte, per punizione tutti gli abitanti furono mandati in esilio e solo dopo lunghe trattative gli Orsini consentirono il loro ritorno. Quel giorno il popolo si votò solamente alla Madonna, davanti all'immagine che tuttora si conserva nella Collegiata.